Enfermedades
producidas por defectos de la función lisosómica
Si consideramos
que las enzimas hidrolíticas de un lisosoma pueden digerir todo el contenido de
una célula, no es sorprendente que los trastornos de la función lisosómica
tengan un profundo efecto sobre la salud humana. Por ejemplo, la enfermedad de
los mineros conocida como silicosis se debe a la captación de fibras de
sílice por las células fagocitarias de los pulmones. Las fibras quedan
encerradas en los lisosomas, pero no pueden digerirse; en vez de esto, provocan
fugas en la membrana lisosómica, derrame del contenido de enzimas digestivas
dentro de la célula y daño al tejido pulmonar. Ocurre algo similar cuando las
células carroñeras captan fibras de asbesto y ocasionan la enfermedad llamada asbestosis.
Ambos padecimientos pueden ser debilitantes e incluso causar la muerte.
Ciertos tipos de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, se
deben en parte a la liberación de enzimas lisosómicas procedentes de células
inmunológicas en el espacio extracelular, dañando los materiales interarticulares.
La comprensión de los mecanismos para enviar
proteínas hacia organelos particulares se inició con el descubrimiento de que
los residuos manosa 6-fosfato de las enzimas lisosómicas actúan como
"dirección postal" para entregar proteínas a los lisosomas. El descubrimiento
de la "dirección" del lisosoma ocurrió en estudios de pacientes con una
rara enfermedad hereditaria conocida como enfermedad de la célula I, en
la cual muchas células del cuerpo contienen lisosomas inundados de materiales
no degradados. Los materiales se acumulan en los lisosomas de estos pacientes
por la falta de enzimas hidrolíticas. Cuando se estudiaron cultivos de fibroblastos
de estos pacientes se observó que las enzimas lisosómicas se sintetizan en
concentración normal, pero que en vez de entrar a los lisosomas de la célula
son secretadas al medio externo. Estudios subsecuentes revelaron que las
enzimas secretadas carecen de residuos manosa fosfato presentes en las enzimas
correspondientes de las células de individuos normales. Pronto se demostró que
el defecto de la célula I era una deficiencia de la enzima N-acetilglucosamina fosfotransferasa
necesaria para la fosforilación de la manosa.
En 1965 se postuló una hipótesis para explicar cómo
la ausencia de una enzima lisosómica aparentemente sin importancia, la
a-glucosidasa, podía provocar la aparición de una enfermedad hereditaria mortal
conocida como enfermedad de Pompe.
Hers sugirió que en ausencia de a-glucosídasa el
glucógeno no digerido se acumula en los lisosomas causando inflamación de esos
organelos y daño irreversible a células y tejidos. Enfermedades de este tipo,
caracterizadas por la deficiencia de una enzima lisosómica y acumulación del
correspondiente sustrato no desdoblado se denominan enfermedades por almacenamiento
lisosómico; hasta ahora se han descrito más de 30
Los síntomas de las enfermedades por almacenamiento
lisosómico van desde enfermedades muy graves hasta padecimientos difíciles de determinar,
según el grado de actividad de la enzima a pesar de la presencia de una
mutación genética. La mayor parte de las enfermedades por almacenamiento
lisosómico son hereditarias autosómicas recesivas y por lo tanto los individuos
afectados heredan el gen defectuoso de ambos progenitores.
Entre las enfermedades por almacenamiento lisosómico
mejor estudiadas se encuentra la enfermedad de Tay-Sachs, resultante de una
deficiencia de la enzima /í-N-hexosaminidasa A, enzima requerida para desdoblar
el gangliósido GM2, componente común de la membrana de células cerebrales. En
su forma más grave, que ataca durante la infancia, la enfermedad se caracteriza
por retraso mental y motor progresivo, y también por anomalías esqueléticas,
cardiacas y respiratorias.
La enfermedad es muy rara en la población general,
pero alcanza una tasa mayor de 1 en 3 600 nacimientos entre descendientes de
judíos de Europa oriental. En años recientes, la ocurrencia de la enfermedad
descendió de manera espectacular en esta población étnica como consecuencia de
la identificación de portadores, consejo genético a progenitores en riesgo, y
diagnóstico prenatal por amniocentesis. En realidad, todas las enfermedades
conocidas por almacenamiento lisosómico se pueden diagnosticar antes del
nacimiento.
En los últimos años han mejorado mucho las
perspectivas del tratamiento de las enfermedades por almacenamiento lisosómico
con la demostración de que los síntomas de la enfermedad de Gaucher, causada
por deficiencia de la enzima lisosómica glucocerebrosidasa, se pueden aliviar
parcialmente sustituyendo la enzima. Los lactantes con enfermedad de Gaucher
acumulan grandes cantidades de glucocerebrósidos en los lisosomas de sus
macrófagos. Los intentos iniciales para corregir la enfermedad inyectando en la
corriente sanguínea una solución de la enzima humana normal no tuvieron éxito
debido a que la enzima era captada por las células hepáticas, no afectadas gravemente
por la enfermedad.
Para orientar específicamente a los macrófagos, la
glucocerobrosidasa purificada se trató con enzimas que eliminan los azúcares
terminales de las cadenas de oligosacáridos al exponer los residuos manosa subyacentes.
Luego se inyectó en la corriente sanguínea esta enzima modificada, que fue
reconocida por los receptores situados en la superficie de los macrófagos y
captada con rapidez por endocitosis mediada por receptor. Puesto que los
lisosomas son el objetivo natural de los materiales llevados al interior del
macrófago por endocitosis, las enzimas fueron entregadas con eficiencia en los
sitios precisos de la célula donde se manifestaba la deficiencia. Todavía no se
sabe si esta técnica se aplicará extensamente.
NOMBRE: GABRIEL CEVALLOS ESTRELLA
CURSO: 21
FUENTE: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR GERALD KARP
SEGUNDA EDICION