Enfermedades producidas por defectos de la función lisosómica

Enfermedades producidas por defectos de la función lisosómica

 

Si consideramos que las enzimas hidrolíticas de un lisosoma pueden digerir todo el contenido de una célula, no es sorprendente que los trastornos de la función lisosómica tengan un profundo efecto sobre la salud humana. Por ejemplo, la enfermedad de los mineros conocida como silicosis se debe a la captación de fibras de sílice por las células fagocitarias de los pulmones. Las fibras quedan encerradas en los lisosomas, pero no pueden digerirse; en vez de esto, provocan fugas en la membrana lisosómica, derrame del contenido de enzimas digestivas dentro de la célula y daño al tejido pulmonar. Ocurre algo similar cuando las células carroñeras captan fibras de asbesto y ocasionan la enfermedad llamada asbestosis. Ambos padecimientos pueden ser debilitantes e incluso causar la muerte. Ciertos tipos de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, se deben en parte a la liberación de enzimas lisosómicas procedentes de células inmunológicas en el espacio extracelular, dañando los materiales interarticulares.

 

La comprensión de los mecanismos para enviar proteínas hacia organelos particulares se inició con el descubrimiento de que los residuos manosa 6-fosfato de las enzimas lisosómicas actúan como "dirección postal" para entregar proteínas a los lisosomas. El descubrimiento de la "dirección" del lisosoma ocurrió en estudios de pacientes con una rara enfermedad hereditaria conocida como enfermedad de la célula I, en la cual muchas células del cuerpo contienen lisosomas inundados de materiales no degradados. Los materiales se acumulan en los lisosomas de estos pacientes por la falta de enzimas hidrolíticas. Cuando se estudiaron cultivos de fibroblastos de estos pacientes se observó que las enzimas lisosómicas se sintetizan en concentración normal, pero que en vez de entrar a los lisosomas de la célula son secretadas al medio externo. Estudios subsecuentes revelaron que las enzimas secretadas carecen de residuos manosa fosfato presentes en las enzimas correspondientes de las células de individuos normales. Pronto se demostró que el defecto de la célula I era una deficiencia de la enzima N-acetilglucosamina fosfotransferasa necesaria para la fosforilación de la manosa.

 

En 1965 se postuló una hipótesis para explicar cómo la ausencia de una enzima lisosómica aparentemente sin importancia, la a-glucosidasa, podía provocar la aparición de una enfermedad hereditaria mortal conocida como enfermedad de Pompe.

Hers sugirió que en ausencia de a-glucosídasa el glucógeno no digerido se acumula en los lisosomas causando inflamación de esos organelos y daño irreversible a células y tejidos. Enfermedades de este tipo, caracterizadas por la deficiencia de una enzima lisosómica y acumulación del correspondiente sustrato no desdoblado se denominan enfermedades por almacenamiento lisosómico; hasta ahora se han descrito más de 30

 

Los síntomas de las enfermedades por almacenamiento lisosómico van desde enfermedades muy graves hasta padecimientos difíciles de determinar, según el grado de actividad de la enzima a pesar de la presencia de una mutación genética. La mayor parte de las enfermedades por almacenamiento lisosómico son hereditarias autosómicas recesivas y por lo tanto los individuos afectados heredan el gen defectuoso de ambos progenitores.

 

Entre las enfermedades por almacenamiento lisosómico mejor estudiadas se encuentra la enfermedad de Tay-Sachs, resultante de una deficiencia de la enzima /í-N-hexosaminidasa A, enzima requerida para desdoblar el gangliósido GM2, componente común de la membrana de células cerebrales. En su forma más grave, que ataca durante la infancia, la enfermedad se caracteriza por retraso mental y motor progresivo, y también por anomalías esqueléticas, cardiacas y respiratorias.

La enfermedad es muy rara en la población general, pero alcanza una tasa mayor de 1 en 3 600 nacimientos entre descendientes de judíos de Europa oriental. En años recientes, la ocurrencia de la enfermedad descendió de manera espectacular en esta población étnica como consecuencia de la identificación de portadores, consejo genético a progenitores en riesgo, y diagnóstico prenatal por amniocentesis. En realidad, todas las enfermedades conocidas por almacenamiento lisosómico se pueden diagnosticar antes del nacimiento.

 

En los últimos años han mejorado mucho las perspectivas del tratamiento de las enfermedades por almacenamiento lisosómico con la demostración de que los síntomas de la enfermedad de Gaucher, causada por deficiencia de la enzima lisosómica glucocerebrosidasa, se pueden aliviar parcialmente sustituyendo la enzima. Los lactantes con enfermedad de Gaucher acumulan grandes cantidades de glucocerebrósidos en los lisosomas de sus macrófagos. Los intentos iniciales para corregir la enfermedad inyectando en la corriente sanguínea una solución de la enzima humana normal no tuvieron éxito debido a que la enzima era captada por las células hepáticas, no afectadas gravemente por la enfermedad.

 

Para orientar específicamente a los macrófagos, la glucocerobrosidasa purificada se trató con enzimas que eliminan los azúcares terminales de las cadenas de oligosacáridos al exponer los residuos manosa subyacentes. Luego se inyectó en la corriente sanguínea esta enzima modificada, que fue reconocida por los receptores situados en la superficie de los macrófagos y captada con rapidez por endocitosis mediada por receptor. Puesto que los lisosomas son el objetivo natural de los materiales llevados al interior del macrófago por endocitosis, las enzimas fueron entregadas con eficiencia en los sitios precisos de la célula donde se manifestaba la deficiencia. Todavía no se sabe si esta técnica se aplicará extensamente.

 

 

 

 

NOMBRE: GABRIEL CEVALLOS ESTRELLA

CURSO: 21

FUENTE: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR GERALD KARP

SEGUNDA EDICION